라이프니츠는 아이작 뉴턴과 같이 함수를 사용한 계산법(미분과 적분)을 발명했다고 알려졌다. 라이프니츠 공책을 보면 그가 처음으로 y = f(x)의 그래프 밑의 면적을 계산하는데 적분계산법을 도입한 날이 1675년 11월 11일이라는 것을 알 수 있다. 라이프니츠는 이 날 지금도 쓰는 표기법 몇 개를 만들었는데, 그 예로 합을 뜻하는 라틴어 Summa의 S를 길게 늘인 적분기호, 라틴어 differentia에서 유래한 미분기호 d가 있다. 이 제안이 그의 가장 큰 수학적 업적이다. 미적분학에서 곱셈 법칙은 현재 “라이프니츠의 법칙”으로 불리고, 적분 기호 안에 있는 함수를 어떻게 미분해야 되는지 설명한 이론은 라이프니츠의 적분 규칙이라고 불린다.

라이프니츠 증명은 거의 대부분 기하학적 직감에 의한 사실이었다. 라이프니츠는 무한소라고 불리는 수학적 존재를 밝혀냈고, 역설적이게도 이것을 대수적 성질에 적용하자고 제안했다.

1711년부터 그가 죽을 때까지 라이프니츠는 존 케일, 뉴턴 등 다른 사람들과 미적분학을 뉴턴과 독립적으로 발견했는지, 원래 뉴턴의 아이디어를 다른 표기법으로 썼는지 긴 논쟁을 하였다.[4]

19세기에 극한에 대한 정의와 실수에 대한 정밀한 분석이 오귀스탱 루이 코시, 베른하르트 리만, 카를 바이어슈트라스와 그 외 다른 사람들에 의해 이루어졌고, 더 엄격한 미적분학이 나왔다. 코시는 계속 미적분학의 기본으로 무한소를 사용했지만, 바이어슈트라스에 의해 무한소는 천천히 미적분학에서 사라졌다. 그럼에도 해석학 밖, 특히 과학과 공학에서는 무한소가 계속 사용되었고 오늘날까지 전해졌다. 1960년에 에이브러햄 로빈슨은 모형 이론을 이용하여 라이프니츠의 무한소의 엄밀한 정의를 설립하기 위해 노력했다.