안녕하세요.
드림썬입니다.

오늘도 역시 해외 인터뷰 내용을 물어왔습니다. 기존 연구 결과를 이해하고 계신 분은 요약만 짧게 보면서 리마인드 하시면 될 것 같습니다. 전체 내용이 궁금하신 분은 아래를 참고해 주세요. 오늘도 좋은 하루 보내세요. 파이팅입니다.!!

[요약]
1. 지난 5년간 비소세포폐암 환자의 실제 생존 기간은 5년으로 추정됨. 기존 치료법인 3세대 EGFR TKI로 시작하는 환자 중 25% ~ 40%만이 후속 치료를 받고 있음. => 개선된 효능을 가진 1차 치료가 필요함(리브리반트+렉라자 병용 요법)

2. 리브리반트+렉라자 병용 요법 vs 타그리소의 주요 효능 비교
- intracranial progression-free survival rate(두개 내 무진행 생존율) at 3 years : 38% vs 18%
- intracranial duration of response(두개 내 반응 기간) : 도달 못함(not reached) vs 24.4개월
* 두개 내 반응 기간이 길수록 좋으므로 도달 못했다는 것은 효능이 좋다는 것을 의미함.
- response(반응률) at 3 years : 51% vs 0%
- the 3-year survival rate(3년 생존율) : 61% vs 53% ( 2년 생존율 : 75% vs 70% )
* 기간이 길어질수록 생존율 차이(커브)가 벌어지고 있는 것을 알 수 있고, 내년 최종 OS rate가 기대됨.

3. 마리포사 연구 이후 Next steps
- 병용 요법 적용 시 발생 가능한 부작용(피부 독성)에 대한 개선된 방법이 개발되었고, 추가 연구 중임.
- 환자의 편의성 관점에서 SC제형 피하주사 방법이 승인될 가능성이 있음.(시점은 언급되지 않음)

[인터뷰 내용]
Pharmacy Times: What was the rationale and focus of the phase 3 MARIPOSA trial presented at the 2024 World Conference on Lung Cancer?
[번역] 2024년 세계 폐암 학회에서 발표된 3상 마리포사 임상시험의 근거와 초점은 무엇이었을까요?

Shirish Gadgeel, MD: So the standard first-line treatment of [patients with] common EGFR mutation-positive, advanced NSCLC for the last about 5 years has been third-generation EGFR [tyrosine kinase inhibitors (TKIs)], and what weve seen is the median survival with that treatment is approximately 3 years, with an estimated real-world, 5-year survival of less than 20%. In addition, patients who start on third-generation EGFR TKIs, only about 25% to 40% of those patients go on to receive subsequent treatment. So these data support that we need first-line treatments with improved efficacy.
[번역] 지난 약 5년 동안 일반적인 EGFR 돌연변이 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 표준 1차 치료는 3세대 EGFR[티로신 키나아제 억제제(TKI)]이었으며, 이 치료의 중앙 생존기간은 약 3년이며 실제 생존기간은 5년으로 추정됩니다. 또한 3세대 EGFR TKI로 시작하는 환자 중 약 25%에서 40%만이 후속 치료를 받고 있습니다. 따라서 이러한 데이터는 개선된 효능을 가진 1차 치료가 필요하다는 것을 뒷받침합니다.

Amivantamab is an EGFR bispecific antibody with immune cell-directing activity, and it has shown activity as a single agent, as well as in combination with lazertinib, a third generation EGFR TKI, in patients who had progressed on first-line, third-generation EGFR TKIs, as well as activity in [patients with] exon 20 EGFR mutation-positive disease, and thats a group in which it has already received FDA approval. So based on all that data, this study was conducted to evaluate whether the combination of amivantamab plus lazertinib provides superior efficacy to the previous standard of a third-generation first-line treatment.
[번역] 아미반타맙은 면역세포 지시 활성을 가진 EGFR 이중특이적 항체로, 1차, 3세대 EGFR TKI가 진행된 환자에서 단일 제제로서 활성을 보였으며, 엑손 20 EGFR 돌연변이 양성 질환 환자에서 활성을 보였으며, 이는 이미 FDA 승인을 받은 그룹입니다. 따라서 이 모든 데이터를 바탕으로 이 연구는 아미반타맙과 레이저티닙의 병용이 이전 표준인 3세대 1차 치료제보다 우수한 효능을 제공하는지 평가하기 위해 수행되었습니다.

Pharmacy Times: What were the key efficacy findings from the phase 3 MARIPOSA trial?
[번역] 3상 마리포사 임상시험의 주요 효능 결과는 무엇이었나요?

Gadgeel: So, at [the European Society for Medical Oncology Congress (ESMO) 2023], the primary analysis was presented. What I presented at [WCLC] was the longer follow up, with the median follow up of 31 months. So it was 22 months at the first analysis, and this was about a 9-month longer follow up, and what was seen is that we found that there was improved intracranial efficacy, so intracranial progression-free survival rate at 3 years, where the combination was 38%, it was 18% in patients who received osimertinib (Tagrisso; AstraZeneca Pharmaceuticals LP), there was also greater intracranial duration of response, so the median intracranial duration of response was not reached in patients who received amivantamab plus lazertinib, but it was 24.4 months in patients who received osimertinib. In addition, interestingly, patients who had a response and received amivantamab plus lazertinib, 51% of those patients continued to be in response at 3 years, whereas that proportion was 0% in patients who received osimertinib.
[번역] 그래서 [[유럽의학종양학회(ESMO) 2023]에서 1차 분석 결과가 발표되었습니다. 제가 [WCLC]에서 발표한 내용은 평균 31개월의 더 긴 추적 관찰이었습니다. 첫 번째 분석에서 22개월이었고, 이는 약 9개월 더 긴 추적 관찰이었으며, 3년 후 두개 내 효능이 개선되어 두개 내 무진행 생존율이 38%였던 것으로 나타났는데, 이 비율은 오시머티닙(타그리소, 아스트라제네카 파마슈티컬스 LP)을 투여한 환자의 18%였으며, 두개 내 반응 지속 시간도 더 많았기 때문에 아미반타맙과 레이저티닙을 투여한 환자에서는 중간 두개 내 반응 지속 시간에 도달하지 못했지만 오시머티닙을 투여한 환자에서는 24.4개월이었습니다. 또한 흥미롭게도 반응이 있어 아미반타맙과 레이저티닙을 투여받은 환자 중 51%가 3년째에도 계속 반응한 반면, 오시머티닙을 투여한 환자에서는 그 비율이 0%였습니다.

So that was the intracranial efficacy. We also looked at post-progression end points, and the amivantamab plus lazertinib combination demonstrated greater time to treatment discontinuation, greater time to subsequent treatment, as well as improved progression-free survival too.
[번역] 이것이 바로 두개 내 효능이었습니다. 또한 진행 후 평가지표를 살펴본 결과, 아미반타맙과 레이저티닙 병용요법은 치료 중단 시간이 길어지고 후속 치료 시간이 길어졌으며 무진행 생존기간도 개선된 것으로 나타났습니다.

Finally, we updated the survival results. So, at ESMO last year, when the primary analysis presented the first interim analysis, there was a trend in OS that favored amivantamab plus lazertinib, and the hazard ratio at that time was 0.80. Now with longer follow up, what we find is that the OS curves tend to widen. So, at 2 years the survival rates were 75% and 70% in patients treated with amivantamab and Osimertinib, respectively. Now at 3 years, the 3-year survival rate in patients who received amivantamab plus lazertinib was 61%, whereas it was 53% of patients for those who received osimertinib. So, theres a slight increase in their difference in survival now of 8%, whereas it was 5% at 2 years. So, we think that there does appear to be a very promising trend in OS that is favoring amivantamab plus lazertinib. But this is still early analysis and is not the final analysis. The study is continuing, and a pre-specified final analysis based on a form of statistical testing will be performed in the future.
[번역] 마지막으로 생존 결과를 업데이트했습니다. 따라서 1차 중간 분석 결과가 발표된 작년 ESMO에서 1차 분석 결과, 아미반타맙과 레이저티닙을 선호하는 OS의 추세가 있었고 당시 위험률은 0.80이었습니다. 이제 더 긴 추적 관찰 결과, OS 곡선이 넓어지는 경향이 있다는 것을 발견했습니다. 따라서 2년째에 아미반타맙과 오시머티닙으로 치료받은 환자의 생존율은 각각 75%와 70%였습니다. 현재 3년째에 아미반타맙과 레이저티닙을 투여한 환자의 3년 생존율은 61%인 반면, 오시머티닙을 투여한 환자의 53%였습니다. 따라서 2년째에는 생존율 차이가 8%로 약간 증가한 반면, 2년째에는 5%에 불과했습니다. 따라서 OS에서 아미반타맙과 레이저티닙을 선호하는 매우 유망한 추세가 있는 것으로 보입니다. 그러나 이것은 아직 초기 분석이며 최종 분석이 아닙니다. 연구는 계속 진행 중이며 향후 통계 테스트 형태에 기반한 사전 지정된 최종 분석이 수행될 예정입니다.

So, I think the longer follow up has shown that the combination of amivantamab plus lazertinib continues to demonstrate improved long-term outcomes vs osimertinib for the first-line treatment of common EGFR mutation-positive NSCLC, and we speculate that this could be a result of the multi-targeted mechanism of action of amivantamab now combined with the third generation TKI that is providing that improved benefit. Based on the MARIPOSA results, the FDA approved this combination for the first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced NSCLC.
[번역] 따라서 장기간의 추적 관찰 결과, 아미반타맙과 레이저티닙의 병용요법이 일반적인 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암의 1차 치료에 대해 오시머티닙에 비해 장기적으로 개선된 결과를 계속 입증하고 있으며, 이는 아미반타맙의 다중 표적 작용 메커니즘과 개선된 이점을 제공하는 3세대 TKI의 결과일 수 있다고 추측합니다. FDA는 MARIPOSA 결과를 바탕으로 이 병용요법을 EGFR 돌연변이 양성 진행성 비소세포폐암의 1차 치료제로 승인했습니다.

Pharmacy Times: What were the safety findings of the phase 3 MARIPOSA trial presented at the 2024 World Conference on Lung Cancer?
[번역] 2024년 세계 폐암 학회에서 발표된 3상 마리포사 임상시험의 안전성 결과는 무엇입니까?

Gadgeel: So, for this update that was presented, we really didnt go into safety analysis, but what has been seen is that with the longer follow up, we are not necessarily seeing any new safety signals. So broadly speaking, we think that the safety data that was presented with the first analysis kind of seems to be holding up.
[번역] 따라서 제시된 이번 업데이트의 경우 안전성 분석에 들어가지는 않았지만, 후속 조치가 길어질수록 새로운 안전 신호가 반드시 나오지는 않는다는 것이 확인되었습니다. 따라서 일반적으로 첫 번째 분석 유형과 함께 제시된 안전성 데이터가 유지되고 있는 것으로 보입니다.

Pharmacy Times: What are next steps for this research following these results?
[번역] 이러한 결과에 따른 이 연구의 다음 단계는 무엇입니까?

Gadgeel: I think there are several studies that are looking at building upon the results of MARIPOSA. An example is that there is increased skin toxicity when you combine these 2 drugs than what you would see with single agent, third-generation EGFR TKI, and that can be a factor and a limitation in delivering this treatment. So, there is an enhanced dermatological management that has been developed, and there is a randomized study that is being conducted to evaluate to what extent this enhanced dermatologic management addresses the dermatological toxicities that are seen with this combination as compared to standard dermatologic management.
[번역] 마리포사의 결과를 바탕으로 연구를 진행 중인 여러 연구가 있다고 생각합니다. 한 가지 예는 이 두 가지 약물을 단일 약물인 3세대 EGFR TKI와 병용하면 피부 독성이 증가하고 이 치료법을 제공하는 데 요인과 한계가 될 수 있다는 것입니다. 따라서 개선된 피부과 관리가 개발되었으며, 표준 피부과 관리와 비교하여 이 조합에서 보이는 피부과 독성을 어느 정도 해결하는지 평가하기 위해 무작위 연구가 수행되고 있습니다.

We also have now the possibility of subcutaneous amivantamab administration being approved. Theres already data presented at [the 2024 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting] that evaluated subcutaneous amivantamab vs IV amivantamab, and it appeared that subcutaneous amivantamab had much less infusion-related reactions that are seen with IV amivantamab. And I think just from a patient convenience point of view, subcutaneous amivantamab would be better. So, I think these are a couple of examples of how we think that we are going to see if we can build up upon the results of MARIPOSA, both in terms of tolerability and convenience of administration.
[번역] 또한 피하 아미반타맙 투여가 승인될 가능성도 있습니다. 피하 아미반타맙 대 정맥 아미반타맙을 평가한 데이터는 이미 [2024년 미국 임상종양학회 연례회의]에서 발표되었으며, 피하 아미반타맙은 정맥 아미반타맙에서 볼 수 있는 수액 관련 반응이 훨씬 적은 것으로 나타났습니다. 그리고 환자 편의성 관점에서만 볼 때 피하 아미반타맙이 더 낫다고 생각합니다. 따라서 이러한 사례는 내약성과 투여 편의성 측면에서 MARIPOSA의 결과를 바탕으로 축적할 수 있는지 확인할 수 있는 몇 가지 예라고 생각합니다.