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While antibody responses to SARS-CoV-2 are detectable out to a year post-infection, they have decreased ability to neutralize some variants of SARS-CoV-2, particularly the B.1.351 (Beta) strain . However, T cell responses appear to be resistant to mutations that have arisen in SARS-CoV-2 and are thus likely to protect from disease even if breakthrough infections occur due to reduced quantity or activity of nAbs . Studies of recovered SARS patients found that while antibody levels dropped after a year post-infection, T cell responses persisted and could be detected out to 17 years later .
Here we used the DNA vaccine platform to develop a vaccine candidate, pGO-1002, that expresses two SARS-CoV-2 antigens Spike and ORF3a. The DNA vaccine platform is ideally suited for meeting the challenge of vaccinating residents in LMICs since these vaccines are cost-effective to manufacture in bulk and thermostable with limited cold-chain requirements for distribution. SARS-CoV-2 ORF3a, one of two putative viroporins (along with Envelope) encoded by SARS-CoV-2, forms a Ca2+ permeable cation channel in membranes that is hypothesized to play a role in virus assembly and release. Recombinant SARS-CoV-2 with the orf3a gene deleted showed reduced pathogenesis, including decreased cytokine storm and lung tissue damage in a K-18-hACE2 transgenic mouse model . The decision to incorporate the SARS-CoV-2 ORF3a into pGO-1002 was made to increase the breadth of T cell immunity induced by our vaccine as preclinical and clinical studies of SARS-CoV and MERS-CoV infection suggested that outcome directly correlated with CD8+ T cell responses . ORF3a specifically was found to be an immunodominant T cell antigen for SARS-CoV that induced responses equal in magnitude and frequency to those induced by the SARS-CoV Spike and Nucleocapsid and were detectable to 6 years post-infection . Additionally, ORF3a was found to be a target of humoral responses in recovered SARS patients . A DNA vaccine encoding SARS-CoV ORF3a induced antigen-specific humoral responses as well as a Th1-based cellular response in mice . Several studies of COVID-19 patients have found that SARS-CoV-2 ORF3a is also a target of humoral and cellular immune responses, further underscoring the utility of using ORF3a as a vaccine antigen . SARS-CoV-ORF3a has been found to activate the NLRP3 inflammasome through TRAF-3 dependent ubiquitination and to inhibit interferon-activated Janus Kinase/signal transducer activator of transcription (JAK/STAT) signaling which suggests that it plays a central role in the pathogenesis of SARS-CoV-2 infection .
Therefore, ORF3a targeting may provide direct interruption of viral pathogenesis following initial cellular invasion.
SARS-CoV-2에 대한 항체 반응은 감염 후 1년이 지나도록 감지되지만, SARS-CoV-2의 일부 변종, 특히 B.1.351(베타)주를 중화시키는 능력이 감소하였다. 그러나 T세포 반응은 SARS-CoV-2에서 발생한 돌연변이에 내성이 있어 nAbs의 수량이나 활동량 감소로 획기적인 감염이 발생하더라도 질병으로부터 보호할 가능성이 높은 것으로 나타났다.17년 후까지도 보호될 수 있다.
여기서 우리는 DNA 백신 플랫폼을 사용하여 두 개의 SARS-CoV-2 항원 스파이크와 ORF3a를 발현하는 백신 후보 pGO-1002를 개발했다.
DNA 백신 플랫폼은 LMIC 백신이 대량으로 제조하는 데 비용 효율적이며 유통에 대한 제한된 콜드 체인 요구 사항으로 내열성이 있기 때문에 LMIC의 주민 예방접종 과제를 해결하는 데 이상적이다. SARS-CoV-2 또는 ORF3a는 바이러스 조립 및 방출에 역할을 한다고 가정된 막에서 Ca2+ 투과성 양이온 채널을 형성한다. ORF3a 유전자가 삭제된 재조합형 SARS-CoV-2는 K-18-hACE2 형질전환 마우스 모델에서 사이토카인 폭풍 및 폐 조직 손상을 감소시키는 등 병인 발생이 감소하였다. SARS-CoV-2 ORF3a를 pGO-1002에 통합하기로 한 결정은 SARS-CoV 및 MERS-CoV 감염에 대한 임상 및 임상 연구에서 결과가 CD8+T 세포 반응 또는 FF3a와 직접적으로 상관되는 것으로 밝혀짐에 따라 백신에 의해 유도된 T 세포 면역의 폭을 증가시키기 위해 결정되었다. SARS-CoV 스파이크 및 뉴클레오캡시드에 의해 유발된 것과 규모와 빈도가 동일한 반응을 유도하고 감염 후 6년 동안 검출된 SARS-CoV. 추가적으로, ORF3a는 회복된 사스 환자들의 체액 반응의 표적으로 밝혀졌다. SARS-CoV ORF3a를 코드하는 DNA 백신은 항원 특이 체액 반응과 생쥐의 Th1 기반 세포 반응을 유도했다. COVID-19 환자들의 여러 연구는 또한 체액 면역과 체액 면역의 표적으로 밝혀졌다.SARS-CoV-ORF3a는 TRAF-3 의존적 유비쿼이션을 통해 NLRP3 인플라마좀을 활성화하고, 그것이 중심적인 역할을 하는 전사(JAK/STAT)의 인터페론 활성화 야누스 키나제/신호 변환기 활성화제를 억제하는 것으로 밝혀졌다.사스-CoV-2 감염의 발현상
따라서 ORF3a 타겟팅은 초기 세포 침입 후 바이러스 병인 발생을 직접적으로 방해할 수 있다.
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역사적인 순간이 다가오고 있는 듯..
매일 여기에서
진원이
하늘이 내린 종목이라고 말하시는 분이 있는데..
결국
이분 말이 맞을 가능성이 점점 커지고 있다.
코로나 팬더믹 끝판왕 백신의 탄생은
이제 초읽기
회사에서 이제 임상 하겠다거나
임상 환자 모집공고 내는 단계는
아무도 모르게 지났고(아직 미국등에서 2상 임상중이지만)
국내 2A 임상은 이미 투여 완료
이 결과만 지켜보면 된다.
(나머지 임상은 국내 결과와 동일한지만 보면 됨)
결과가 좋으면
대규모 임상은
WHO에서 대신 해줄 것..